猪链球菌协同感染在猪相关疾病中的投机性作用(一)
Milan R Obradovic,Mariela Segura,Joaquim Segales,Marcelo Gottschalk
摘要:猪链球菌是影响断奶仔猪健康的最重要的细菌性病原体之一,主要引起脑膜炎、关节炎和猝死。它不仅会给猪场造成严重的经济损失,还会引发人们对动物福利和抗生素耐药性的担忧,在一些国家仍然是一种重要的人畜共患病原体。猪链球菌相关疾病的定义和诊断可能很复杂。猪链球菌应被视为主要病原体还是次要病原体?当提及呼吸道疾病时,情况会更加复杂,因为在历史上该病原体一直被认为是猪呼吸道疾病综合征(porcine respiratory disease complex,PRDC)中的次要病原体。猪链球菌是呼吸道的病原体还是严格意义上的全身性病原体?猪链球菌是猪上呼吸道的正常居民,仅存在潜在的强毒株并不能保证出现临床症状。在这种不明背景下,人们普遍认为,与一些病毒性和细菌性病原体的协同感染会显著影响猪链球菌相关疾病的严重程度,这可能是理解感染在现场表现的关键。在本综述中,我们批判性地讨论了已报道的流行病学联系(混合感染或同时存在多种病原体)的研究,以及猪链球菌与其他病原体协同感染的体外和体内研究,讨论了它们的局限性和改进的可能性,并为未来的研究提出了建议。
关键词:猪链球菌;协同感染;混合感染;猪繁殖与呼吸综合征病毒;猪流感病毒;猪圆环病毒2型;细菌混合感染和与协同感染;猪呼吸道综合征
1 前言
猪链球菌是感染猪的一种重要的细菌,广泛分布在世界各地[1]。猪感染后会表现出的最常见的临床和病理症状是脑膜炎、关节炎、心内膜炎、败血症和猝死[2]。猪链球菌相关疾病的定义应基于受影响器官和/或组织中是否存在临床症状、肉眼和/或显微镜下的病变,以及细菌分离(无论是优势菌还是纯粹的培养物)。然而,即使在细菌分离后,解释猪链球菌作为主要病原体的作用也并不总是那么容易。此外,由于现场诊断有时可能仅基于临床观察结果,因此很难与其他病原体(如副猪嗜血杆菌)引起的感染区分开来。猪链球菌在引发肺炎上的更具体的作用也是一个有争议的话题。临床症状和死亡主要在断奶仔猪上观察到,在哺乳仔猪中(很少)观察到,而在生长-育肥猪中则不常见。病原体引起的感染不仅会造成严重的经济损失,还会引发动物福利问题。此外,猪链球菌相关疾病难以控制[2]。即使猪的携菌率很高,该疾病的发病率也会因不同时期而异,通常低于5%[2]。然而,(在允许的情况下)当使用抗生素作为预防/防御措施时,通常会出现这种情况。主要问题之一是,鉴于抗生素在人医和兽医上的重要性,有疗效的抗生素是该行业试图减少的抗生素[2]。最近关于猪链球菌抗菌药物敏感性的数据令人担忧。观察到对大环内酯类/林可酰胺类和四环素类药物的高耐药率,这归因于在养猪生产中大量使用抗菌药物[3]。猪链球菌被认为是抗微生物药物耐药性的滋生地,并且由于存在携带耐药性基因的流动遗传因子,这种耐药性极有可能会传播给其他兽医和人医上病原体,更令人担忧的是,这种耐药性还可能会传播给其他种类的细菌[3,4]。猪链球菌感染也被认为是一种重要的人畜共患传染病。目标人群主要是猪和猪肉生产行业的工人(西方国家)、与猪密切接触的普通人群(中国和其他亚洲国家),以及食用生猪肉或未煮熟猪肉或猪肉副产品的人群(越南、泰国和老挝)[5,6]。
最初根据荚膜多糖的抗原性,可以将猪链球菌分为35种血清型,而荚膜多糖被认为是一种主要的致病因子[7]。然而,猪链球菌的6种血清型(20、22、26、32、33和34型)已被重新分类为属于其他细菌种类[8,9]。从不同地理区域的发病猪中分离到的猪链球菌血清型分布各不相同,不过猪链球菌2和9型在几个欧洲国家最为普遍[1]。猪链球菌2型是迄今为止影响人类健康的最常见血清型,其次是猪链球菌14型[1]。影响北美猪的血清型分布不同,猪链球菌2型的流行率不明确[10,11]。已鉴定出高、中、低毒2型[7,12]。使用多位点序列分型(multilocus sequence typing,MLST)的进一步研究表明,通常在欧洲和亚洲发现的序列型(sequence type,ST)1菌株(和其他克隆复合体1菌株)具有更高的潜在毒力,并且主要从发病猪和人类中分离出来[6]。
猪链球菌通常存在于大多数健康猪的扁桃体和鼻咽中[13,14],因此一些研究人员将这种细菌归类为“病原菌”[15]。尚不完全清楚某些血清型/菌株的猪链球菌致病并穿过黏膜屏障进入血液引起全身感染的机制[16]。已经描述了大量潜在的毒力因子,有关它们对与以下疾病相关的发病机制的重要性仍然存在争议[7]。据认为,在某些情况下,猪链球菌不会单独行动,而是利用其他病原体的相助或既往感染。目前尚不完全清楚猪链球菌是如何致病并穿过肠道黏膜屏障进入血液引起全身感染的[16]。事实上,由于猪链球菌引起的临床疾病的增加在很大程度上与协同感染有关,因此我们将对文献中直接或间接涉及这一问题的数据进行批判性讨论。协同感染、超级感染和混合感染的定义并不总是很明确,但在最近Saade等在一篇综述中对此进行了清晰的解释[17]。当仅存在流行病学联系(在器官/组织中检测到多种病原体)和协同感染时,我们将使用混合感染这一术语,用于专门针对猪链球菌与其他病原体相互作用的体外和体内研究。
2 猪链球菌从感染(或定植)向临床疾病转变的复杂性
猪链球菌应被视为原发性还是继发性或机会性病原体?如前文所述,猪链球菌是动物上呼吸道是的正常菌种[2]。仅存在潜在毒力菌株并不能促使动物出现临床症状,有时在没有此类菌株的情况下也会出现临床症状,就像在北美所见到情况的那样,那里很少能分离出猪链球菌高毒力的欧亚菌株[2]。事实上,在使用常规猪以复制临床疾病的试验中,已经使用了高剂量的接种物(主要是猪链球菌2型强毒株)和侵略性的非自然接种途径(腹膜内或静脉内),有时两种感染途径(鼻内和肌内)同时的使用[18-21]。另一方面,如果不使用药物,在现场的自然感染中,猪链球菌2型以外的菌株造成的死亡率可能高达20%[22]。如上所述,猪链球菌给定菌株的毒力定义并不简单,这一点对于猪链球菌2型以外的其他血清型菌株来说更是如此,因为猪链球菌2型的研究较少,而且几乎没有复制该疾病的动物模型。例如,要复制疾病,必须静脉注射给易感猪猪链球菌9型强毒株[23],不过这种血清型在多个欧洲国家的发病猪中最为流行[1]。北美的情况更加复杂,因为猪链球菌2型和9型菌株与欧洲的主要强毒菌株有很大的不同,并且毒力较低[2,24]。事实上,猪链球菌1/2型菌株是一种研究较少的非人畜共患的病原体,是从美国和加拿大临床病例中发现的猪链球菌的主要血清型[10和未发表的数据]。有人提出,除了存在于猪群中的菌株的潜在毒力外,还有几个因素可能会影响临床症状的出现(图1):(a)环境因素;(b)管理因素;(c)宿主因素,和/或(d)存在协同感染。可能会影响猪链球菌相关疾病出现的环境因素包括通风不良、湿度高、卫生条件差、灰尘和氨含量高,以及昼夜温差大[2]。管理因素,如高密度的寄养、过度拥挤、剪牙和断尾、打耳标、不同年龄猪的混养、对保育猪固态饲料的适应性差,以及维生素E水平低,也被认为起着重要作用[2]。宿主因素,如高水平的应激和抗猪链球菌抗体的存在/不存在,也可能会影响临床疾病的出现。事实上,业已证明,当母体抗体水平较低时,会出现临床症状[22,25];在断奶期结束时,抗体水平缓慢提高,仔猪对感染的抵抗力更强[26]。这些抗体不一定都是存在于猪群中的猪链球菌强毒株的特异性抗体(未发表的观察结果),但也可能是其他猪链球菌的,甚至是通常存在于扁桃体中的其他链球菌的[25]。最后,协同感染被认为在猪链球菌病的发展中起着重要作用。事实上,已有文献报道并提出了猪的不同病原体与猪链球菌的协同感染/混合感染,不过其中许多仍然缺乏科学支持。这是我们在本次综述中讨论这一主题的主要原因。
(未完,待续)
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